Т. А. Слюсарь1, Г. С. Джулай1, О. А. Погорельцева2

1ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Тверь 2ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр „Лечебно-реабилитационный центр“» Минздрава России, Москва

РЕЗЮМЕ

Цель исследования. Выяснить патогенетическое и прогностическое значение нарушений содержания интерлейкина‑1‑альфа (ИЛ‑1a) в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) больных в остром периоде геморрагического инсульта (ГИ).

Материалы и методы. У 100 больных ГИ (50 мужчин и 50 женщин в возрасте 58,25 ± 12,43 года) проведен мониторинг уровня ИЛ‑1a в сыворотке крови и ЦСЖ в 1‑е, 3‑и и 10‑е сутки заболевания методом иммуноферментного анализа с набором реагентов фирмы «Цитокин» (СПб). Результаты. С первых суток инсульта содержание ИЛ‑1a в сыворотке крови и ЦСЖ в 25–30 раз превышает уровень здоровых лиц, достигает пиковых значений на 3‑и сутки и незначительно снижается к 10‑м суткам болезни.

Заключение. Патогенетическое значение повышения содержания ИЛ‑1a в остром периоде ГИ определяется его участием в реакциях локального и системного воспаления, сопровождающего поражение головного мозга. Уровень ИЛ‑1a может служить ранним маркером риска летального исхода у больных с геморрагическим инсультом.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: геморрагический инсульт, интерлейкин‑1a, цитокины, цереброспинальная жидкость.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Pathogenetic and prognostic aspects of interleukin‑1‑alfa involvement in inflammatory reactions in hemorrhagic stroke

T. A. Slyusar1, G. S. Dzhulai1, O. A. Pogoreltseva2

1Tver State Medical University, Tver, Russia

2National Medical Research Centre ‘Treatment and Rehabilitation Centre’, Moscow, Russia

SUMMARY

Aim of the study. To reveal the pathogenetic and prognostic significance of disturbances in the content of interleukin‑1‑alpha (IL‑1α) in the blood serum and cerebrospinal fluid (CSF) of patients in the acute period of hemorrhagic stroke (HI).

Materials and methods. In 100 patients with HI (50 men and 50 women aged 58.25 ± 12.43 years), the level of IL‑1α in blood serum and CSF was monitored on the 1st, 3rd and 10th days of the disease by enzyme immunoassay with a set of reagents from Cytokin (St. Petersburg, Russia).

Results. From the first day of stroke the content of IL‑1α in blood serum and CSF is 25–30 times higher than the level of healthy individuals, reaches peak values on the third day and slightly decreases by the tenth day of illness.

Conclusions. The pathogenetic significance of an increase in the content of IL‑1α in the acute period of hemorrhagic stroke is determined by its participation in the reactions of local and systemic inflammation that accompanies brain damage. The level of IL‑1α can serve as an early marker of the risk of death in patients with GI.

KEYWORDS: hemorrhagic stroke, interleukin‑1‑alpha, cytokines, cerebrospinal fluid.

CONFLICT OF INTEREST. The authors declare no possible conflict of interest.

Введение

Прогресс современной неврологии и нейрохирургии как в теоретическом, так и в технологическом отношении во многом способствовал совершенствованию подходов к ведению больных геморрагическим и ишемическим инсультом и соответственно к улучшению прогноза на выживание и реабилитацию больных. Международ- ная практика в отношении стратегии и тактики ведения больных инсультом достаточно отработана и закреплена в соответствующих рекомендациях и нормативных до- кументах [1–6]. Тем не менее по-прежнему актуальным остается аспект проблемы, связанный с патогенетическими механизмами течения инсульта, а также возможностями прогнозирования исхода.

Подход к решению данного вопроса может идти через поиск механизмов, оказывающих влияние на развитие поражения ткани мозга и всего комплекса патогенетиче- ских и саногенных реакций организма в ответ на инсульт [7–11]. С этой точки зрения, одним из еще недостаточно изученных аспектов проблемы геморрагического инсуль- та (ГИ) является патогенетическое и прогностическое значение провоспалительных цитокинов, участвующих в реализации локального воспаления мозговой ткани [12, 13]. Провоспалительный цитокин интерлейкин-1- альфа (ИЛ-1α) играет немаловажную роль в патогенезе ишемического инсульта и в образовании инфаркта мозга, вызывая локальное воспаление [14–19]. Уровень ИЛ-1 как в сыворотке крови, так и в цереброспинальной жидкости

Таблица 1

Содержание интерлейкина‑1a у больных с разными вариантами и тяжестью геморрагического инсульта

в динамике острого периода заболевания

Примечания: р – статистическая значимость различий по тяжести течения ГИ по критерию Манна–Уитни; р₁ – статистическая значимость раз- личий между вариантами ГИ по критерию Краскела–Уоллиса; n, n₁ и n₂ – число больных ГИ, выживших соответственно на 1-е, 3-и и 10-е сутки ГИ.

зависит от подтипа ишемического инсульта и коррели- рует со степенью тяжести инсульта. При кардиогенном эмболическом инсульте уровень ИЛ-1 выше, чем при атеротромботическом и лакунарном инсульте [20–23].

В этой связи представляется весьма актуальным ис- следование роли интерлейкина-1a в патогенезе острого периода ГИ как одного из основных воспалительных и пирогенных агентов.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось выяснение патогенетического и прогностического значения наруше- ний содержания ИЛ-1α в сыворотке крови и цереброспи- нальной жидкости (ЦСЖ) больных в остром периоде ГИ.

Материалы и методы исследования

У 100 больных ГИ (50 мужчин и 50 женщин в возрасте 58,25 ± 12,43 года), получавших консервативное лечение, проведен мониторинг уровня ИЛ-1α в 1-е, 3-и и 10-е сут- ки заболевания одновременно в сыворотке крови и ЦСЖ методом иммуноферментного анализа с набором реагентов фирмы «Цитокин» (СПб).

Критериями включения в исследование было наличие у пациентов, госпитализированных в 1-е сутки от начала заболевания, клинических проявлений ГИ, верифицирован- ного данными компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. При наступлении летального исхода наличие ГИ было подтверждено данными аутопсии. Критериями исключения из исследования служили наличие в анамнезе пациентов черепно-мозговой травмы, нейроинфекции, опухолевого процесса, нейродегене- ративных и хронических воспалительных заболеваний внутренних органов в активной фазе, а также ишемический

характер переносимого инсульта.

Количественные данные обрабатывали с помощью стан- дартного пакета программ SPSS 13.0. Описательная статистика использовалась для определения среднего арифметическо- го (М) и стандартного отклонения (SD). Для определения нор-

мальности распределения использовали тест Шапиро–Уилка. Для совокупностей, подчиняющихся нормальному распре- делению, достоверность оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Если совокупности не подчинялись нормальному распределению, применяли U-критерий Манна–Уитни. Связь параметров изучали с помощью непараметрического коэффи- циента ранговой корреляции (r) Спирмена. С учетом характера и распределения переменной использовали однофакторный дисперсионный анализ, критерий Краскела–Уоллиса. Резуль- таты считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Мониторинг содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1α в сыворотке крови и ЦСЖ больных с разными вари- антами ГИ показал (табл. 1), что его содержание в крови уже в 1-е сутки ГИ многократно возрастало сравнительно со здоровыми лицами (26,0 ± 8,0 пг/мл, р < 0,001), до- стигало пика к 3-м суткам болезни, а к 10-м снижалось сравнительно с показателями у больных как в 1-е, так и в 3-и сутки заболевания. Содержание ИЛ-1α в ЦСЖ было максимальным уже в 1-е сутки инсульта, практиче- ски сохранялось на этом уровне до 3-х суток (р > 0,500), а к 10-м обнаруживалось его достоверное снижение как сравнительно с 1-ми, так и 3-ми сутками течения ГИ (со- ответственно р = 0,003 и р < 0,001). Скачок уровня ИЛ-1α в ЦСЖ у больных ГИ в математическом отношении так- же соответствовал одному порядку значений, составляя 15–20-кратное увеличение сравнительно с уровнем здоро- вых лиц (18,2 ± 5,0 пг/мл, р < 0,001). Содержание ИЛ-1α в крови и ЦСЖ было достоверно наиболее высоким у па- циентов с тяжелым течением паренхиматозного варианта ГИ. Наименее высокий уровень ИЛ-1α регистрировался у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием (САК). При тяжелом ГИ с обширным поражением мозга уровень цитокина в крови и ЦСЖ был существенно выше в 1-е и 3-и сутки сравнительно со среднетяжелым течением заболевания, а характерное его снижение к 10-м суткам болезни отмеча- лось на более высоких значениях, чем в целом по группе

Таблица 2 Содержание интерлейкина‑1a у больных геморрагическим инсультом в динамике острого периода в зависимости от основных неврологических синдромов и симптомов

Примечание: выделенные жирным шрифтом уровни ИЛ-1α превышают значение 75-го процентиля, цветом – 50-го процентиля (Ме).

больных инсультом. Коэффициент корреляции Спирмена выявил умеренную зависимость между тяжестью ГИ и со- держанием ИЛ-1α в крови и ЦСЖ (r = 0,390; р < 0,001).

Эта же тенденция прослеживается и при анализе уровня ИЛ-1α в крови и ЦСЖ в зависимости от степени нарушения сознания больных и глубины мозговой комы. У пациентов с глубокой комой (≤ 7 баллов по шкале Глазго) уровень ИЛ-1α как в сыворотке крови (845,26 ± 252,52 пг/мл), так и ЦСЖ (498,05 ± 249,57 пг/мл) был достоверно выше (р < 0,010) сравнительно с пациентами, находящимися в сопоре (8–11 баллов, соответственно 764,84 ± 161,00 и 372,97 ± 177,42 пг/мл) и состоянии оглушения (≥12 баллов, со- ответственно 675,98 ± 249,23 и 265,57 ± 120,57 пг/мл). При этом сохраняется закономерное нарастание уровня цитокина в биологических жидкостях к 3-м суткам ГИ и его снижение – к 10-м. Половых и возрастных различий уровня ИЛ-1α в крови и ЦСЖ у больных ГИ не отмечено. Изучение взаимосвязи уровня ИЛ-1α с основными не- врологическими синдромами и симптомами, характеризу- ющими объем и локализацию поражения головного мозга при ГИ, демонстрирует в 1-е сутки его течения наиболее высокое содержание цитокина в крови и ЦСЖ при наличии поражения внутренней капсулы с развитием гемиплегии, дислокационного синдрома, появлении горметонических

судорог, анизокории, нарушения высших мозговых функций в виде афазии и дисфазии, нарушения схемы тела. В конечном итоге указанные синдромы в основном и определяют тяжесть поражения мозга и прогноз на выживание больных (табл. 2).

Еще более очевидно данная закономерность просле- живается при сопоставлении содержания ИЛ-1α у тех больных ГИ, которые умерли в острый период вследствие, как правило, обширного поражения мозга, и тех, кто пере- жил этот срок (табл. 3). Соответственно и прогностическое значение скачка ИЛ-1α как в крови, так и в ЦСЖ отражает прежде всего закономерности, связанные с объемом по- вреждения вещества мозга.

Таблица 3 Показатели мониторинга уровня интерлейкина‑1α в крови и цереброспинальной жидкости больных геморрагическим

инсультом в зависимости от исхода острого периода заболевания

Примечание: р – статистическая значимость различий между группа- ми больных ГИ по критерию Манна–Уитни; n – число больных с учетом летальности в остром периоде ГИ.

Для изучения и детализации прогностического зна- чения уровня ИЛ-1α проведена оценка риска наступле- ния возможных исходов ГИ с учетом уровня цитокина в 1-е сутки заболевания. Соответственно относительный риск летального исхода у больных ГИ с уровнем ИЛ-1α, превышающим значение медианы в 1-е сутки болезни (3761 пг/мл), в 2,3 раза выше, чем у пациентов с более низким содержанием цитокина в сыворотке крови. В слу- чаях же превышения уровня ИЛ-1α в сыворотке крови в 950 пг/мл (свыше 75-й процентили), смерть от ГИ и его осложнений наступает у 81 % больных.

Заключение

Проведенный мониторинг содержания ИЛ-1α в сы- воротке крови и ЦСЖ больных ГИ и сопоставление с клиническими характеристиками течения инсульта позволяет отметить ряд особенностей цитокинового дисбаланса в остром периоде заболевания. Независимо от варианта течения ГИ, в 1-е сутки заболевания в сы- воротке крови и ЦСЖ содержание ИЛ-1α в 25–30 раз превышает уровень здоровых лиц и достигает пиковых значений на 3-и сутки заболевания, к 10-м суткам ГИ уровень цитокина в биологических жидкостях сни- жается, оставаясь выше нормальных значений на ма- тематический порядок. При этом отмечается прямая зависимость уровня ИЛ-1α от объема поражения го- ловного мозга. Скачок содержания данного цитокина определяется его патогенетической ролью участника локального и системного воспаления, сопровождаю- щего поражение головного мозга. При этом негативное прогностическое значение ИЛ-1α в качестве маркера риска летального исхода ассоциировано с активиру- ющим влиянием на выраженность воспалительного процесса в организме.

Список литературы / References

1. Суслина З. А., Гулевская Т. С., Максимова М. Ю., Моргунов В. А. Нарушения моз‑ гового кровообращения: диагностика, лечение профилактика. М., 2016. 536 с. Suslina Z. A., Gulevskaya T. S., Maksimova M. Yu., Morgunov V. A. Disorders of
   cerebral circulation diagnosis, treatment, prevention. M., 2016. 536 p.
2. Пирадов М. А., Танашян М. М., Максимова М. Ю. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. М., 2018. 360 с.
   Piradov M. A., Tanashyan M. M., Maksimova M. Yu. Stroke: modern diagnostic and treatment technologies. M., 2018. 360 p.
3. Стаховская Л. В., Котов С. В. Инсульт. 2-е изд., доп и перераб. М., 2018. 488 с. Stakhovskaya L. V., Kotov S. V. Stroke. 2nd ed., additional and revised. M., 2018. 488 p.
4. Пирадов М. А., Максимова М. Ю., Танашян М. М. Инсульт: пошаговая инструкция. Руководство для врачей. М., 2019. 272 с.
   Piradov M. A., Maksimova M. Yu., Tanashyan M. M. Stroke: Step by step instructions. A guide for doctors. M., 2019. 272 p.
5. Стаховская Л. В. Клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. М., 2017. Stakhovskaya L. V. Clinical guidelines for the management of patients with ischemic stroke and transient ischemic attacks. M., 2017.
6. Ringleb P.A. Recommendations for the management of patients with ischemic stroke and transient ischemic attacks of the European Stroke Organization. M., 2008. 104 p.
7. Путилина М. В. Роль дисфункции эндотелия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач; 2012; 7: 24–28.
   Putilina M. V. The role of endothelial dysfunction in cerebrovascular diseases. The Doctor; 2012; 7: 24–28.
8. Cordonnier C., Al‑Shahi Salman R., Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: Systematic review, subgroup analyses and standards for study design and re‑ porting. Brain. 2007. 130. 1988–2003.
9. Rincon F., Mayer S. A. Clinical review. Critical care management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Crit. Care. 2008. 12 (6). 237–240.
10. Krishnamoorthy T., Fiorelli M. MR detection of intracranial hemorrhage. Magnetic Resonance Imaging in ischemic stroke. Berlin, 2006. 161–169.
11. Takizawa T. Inflammatory cytokines cascade released by leukocytes in cere brospinal fluid after subarachnoid hemorrhage. Neurol. Res. 2001. 23, 7. 724–730.
12. Nam D. H. Exptession of interleukin-1 beta in lipopolysaccharide stimulated monocytes derived from patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage is correlated with cerebral vasospasm. Neurosci. Lett. 2001. 312, 1. 41–44.
13. Аракелян А. Циркулирующие иммунные комплексы при ишемическом и геморрагическом инсультах. Журн. неврол. и психиатрии им. С. С. Корсакова: Прил. «Инсульт». 2003. 8. 44–47.
    Arakelyan A. Circulating immune complexes in ischemic and hemorrhagic strokes. Journal. Nevrol. and Psychiatry n.a. S. S. Korsakov: App. ‘Stroke’. 2003. 8. 44–47.
14. Жданов Г. Н., Герасимова М. М. Роль интерлейкина 1α в патогенезе острого периода ишемического инсульта. Неврологический вестник. 2005. Т. XXXVII.
    № 1–2. 18–21.
    Zhdanov G. N., Gerasimova M. M. The role of interleukin 1-α in the pathogenesis of the acute period of ischemic stroke. Neurological Bulletin. 2005. Vol. XXXVII. 1–2. 18–21.
15. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. Пер. с англ. М., 2006. 315 с.
    Rabson A., Royt A., Delves P. Fundamentals of medical immunology. Per. from English. M., 2006. 315 p.
16. Максимова М. Ю., Комелькова Л. В., Охтова Ф. Р. Факторы межклеточного взаимодействия при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014. 2. 15–19.
    Maksimova M. Yu., Komelkova L. V., Okhtova F. R. Factors of intercellular inter action in ischemic stroke. Journal of Neurology and Psychiatry n.a. S. S. Korsakov. 2014. 2. 15–19.
17. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб, 2008. 552 с. Ketlinsky S. A., Simbirtsev A. S. Cytokines. St. Petersburg. 2008. 552 p.
18. Kimura Н. Cytotoxicity of cytokines in cerebral microvascular endothelial cell. Brain Res. 2003. 990, 1–2. 148–156.
19. Hendryk S., Jarzab B., Josko J. Increase of the IL 1 beta and IL 6 levels in CSF in patients with vasospasm following aneurysmal SAH. Neurol. Endocrinol. Lett. 2004. 25, 1–2. 141–147.
20. Kwong K. Y., Jeon В. С. Cytokines levels in cerebrospinal fluid and delayed isch-emic deficits in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J. Korean Med. Sci. 2001. 16, 6. 774–780.
21. Licata G., Tuttolomondo A., Raimondo DD. et al. Immuno-inflammatory activation in acute cardio-embolic strokes in comparison with other subtypes of ischaemic stroke. Thromb. Haemost. 2009. 101 (5). 929–937.
22. Rodríguez‑Yáñez M., Castillo J. Role of inflammatory markers in brain ischemia. Curr Opin Neurol. 2008. 21 (3). 353–357.
23. Maximova M. Ju., Komelkova L. V., Okhtova F. R. Immunodeficit change in ischemic stroke. Allergology and Immunology. XX World Congress on immuno-pathology, respiratory allergy & Astma. New York. 2014.

Статья поступила / Received 25.12.22 Получена после рецензирования / Revised 18.01.23 Принята к публикации / Accepted 19.01.23

Сведения об авторах

Слюсарь Татьяна Александровна, д.м.н., проф., проф. кафедры неврологии, нейрохирургии. ORCID: 0000‑0002‑4952‑7669

Джулай Галина Семеновна, д.м.н., проф., зав. кафедрой факультетской терапии. ORCID: 0000‑0002‑7687‑8157

Погорельцева Оксана Александровна, к.м.н., зав. неврологическим отделением. ORCID: 0000‑0003‑1141‑0091

1ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Тверь

2ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр „Лечебно‑ реабилитационный центр“» Минздрава России, Москва

Автор для переписки: Слюсарь Татьяна Александровна. E‑mail: slyusar.t@inbox.ru

About authors

Slyusar Tatyana A., DM Sci (habil.), professor, professor at Department of Neurology, Neurosurgery. ORCID: 0000‑0002‑4952‑7669

Julai Galina S., DM Sci (habil.), professor, head of Dept of Faculty Therapy. ORCID: 0000‑0002‑7687‑8157

Pogoreltseva Oksana A., PhD Med, hesd of Neurological Dept. ORCID: 0000‑0003‑1141‑0091

1Tver State Medical University, Tver, Russia

2National Medical Research Centre ‘Treatment and Rehabilitation Centre’, Moscow, Russia

Corresponding author: Slyusar Tatyana A. E‑mail: slyusar.t@inbox.ru