Научно-информационный портал для врачей всех специальностей
Читайте нас в соц сетях

Оценка влияния низких доз системного изотретиноина в монотерапии и комбинации на качественный и количественный состав микробиоты у пациентов с акне

Оценка влияния низких доз системного изотретиноина в монотерапии и комбинации на качественный и количественный состав микробиоты у пациентов с акне

А.А. Колодий, врач-дерматовенеролог, косметолог клиники «Чайка»

Н.В. Грязева, к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента России, г. Москва

Evaluation of low doses effect of systemic isotretinoin in monotherapy and combination on qualitative and quantitative composition of microbiota in patients with acne

A.A. Kolodiy, N.V. Gryazeva

Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of Russia, Moscow, Russia

Резюме

Цель.Оценить влияние низких доз системного изотретиноина в монотерапии и комбинации на качественный и количественный состав микробиоты у пациентов с акне с акне папуло-пустулезной формы средней степени тяжести. Материал и методы.Под наблюдением в амбулаторных условиях находилось 78 пациентов. Первая группа состояла из 38 пациентов.Данная группа подразделялась на две возрастных подгруппы: А (12–24 года; n = 18) и В (25–45 лет; n = 20). Все пациенты первой группы получали монотерапию в виде системного приема изотретиноина в дозе 0,5–0,7 мг на кг массы тела в сутки ежедневно в течение 6 месяцев.Вторая группа состояла из 40 пациентов,которые также были разделены на две возрастных подгруппы: А (12–24 года; n = 21) и В (25–45 лет; n = 19). Данная группа получала комбинированную терапию изотретиноином в дозе 0,1–0,3 мг на 1 кг массы тела в сутки ежедневно в течение 6 месяцев в сочетании сфотолечением широкополосным некогерентным светом (длина волны 440–950 нм) раз в две недели курсом 4–6 процедур. Для изучения особенностей качественного и количественного состава микробиоты кожи больных акне у всех пациентов до и после терапии были проведены соскоб и мазок кожи стерильной ватной палочкойс последующим анализом по методу хромато-масс-спектрометрии микробных маркеров. Результаты.На фоне монотерапии у пациентов разных возрастных групп присутствовала положительная динамика в отношении большинства показателей микробиоты, выраженность ее в подгруппе А (12–24года) была статистически более значима (р 0,05). Однако полной нормализации состава микробиоты кожа лица в обеих подгруппах не произошло. После комбинированной терапииотмечались выраженная положительная динамика и нормализация большинства показателей микробиоты кожи лица независимо от возраста. Но количество некоторых таргетных микроорганизмов оказалось несколько выше нормы и после терапии.Вывод.Использование монотерапии низкими дозами изотретиноина, а также комбинация его с широкополосным некогерентным светом не позволяют полностью нормализовать состав микробиоты у пациентов, страдающих акне папуло-пустулезной формы средней степени тяжести, что требует дальнейшего изучения и анализа.

Ключевые слова: акне, папуло-пустулезная форма средней степени тяжести, низкие дозы изотретиноина, метод хромато-масс-спектрометрии микробных маркеров.

Summary

Objective.To evaluate the effect of low doses of systemic isotretinoin in monotherapy and combination on the qualitative and quantitative composition of the microbiota in patients with acne with moderate papulo-pustular acne. Materials and methods. 78 patients were monitored on an outpatient basis. Group 1 consisted of 38 patients. This group was divided into two age subgroups: A (12–24 years; n = 18) and B (25–45 years; n = 20). All patients in group 1 received monotherapy in the form of systemic administration of isotretinoin at a dose of 0.5–0.7 mg per 1 kg of body weight per day daily for 6 months. Group 2 consisted of 40 patients who were also divided into two age groups: A (12–24 years; n = 21) and B (25–45 years; n = 19). This group received combination therapy with isotretinoin at a dose of 0.1–0.3 mg per kg of body weight per day daily for 6 months in combination with phototherapy with broadband incoherent light (wavelength 440–950 nm) once every two weeks, a course of 4–6 procedures. To study the features of the qualitative and quantitative composition of the skin microbiota of acne patients, all patients were scraped and smeared with a sterile cotton swab before and after therapy, followed by analysis of microbial markers by chromatography-mass spectrometry. Results.Against the background of monotherapy in patients of different age groups, there was a positive dynamic in relation to the majority of microbiota indicators, its severity in subgroup A (12–24 years) was statistically more significant (p < 0.05). However, the complete normalization of the composition of the facial skin microbiota in both subgroups did not occur. After combination therapy, there was a pronounced positive dynamics and normalization of most indicators of the microbiota of the skin, regardless of age. However, the number of some targeted microorganisms turned out to be slightly higher than normal and after therapy.Conclusions.The use of low-dose isotretinoin monotherapy, as well as its combination with broadband incoherent light, does not allow to completely normalize the composition of the microbiota in patients suffering from acne papulo-pustular form of moderate severity, which requires further study and analysis.

Keywords: acne, moderate papulo-pustular form, low doses of isotretinoin, method of chromatography-mass spectrometry of microbial markers.

Акне является самым распрострʹаненным хроническим кожным заболеванием, которым стрʹадают около 80–90% насеʹления в подростковом возрасте, посʹле 25 лет с этоʹйпроблемоʹй могут столкнуться 8–10% лʹюдей, посʹле 35 лет до – 3%. У мужчин болезнь носʹит более тʹяжелый и рʹаспространеʹнный характер, что обусʹловленоанатомо-фʹизиологичесʹкими особенностями [1]. На долю тяжелых форʹм приходится до 5–14% случаев в общей забоʹлеваемостиаʹкне [2].Варианты тяжелого течения данного забоʹлевания часто соʹпровождаютсʹявозникноʹвением рубцовых кожных изʹменений, что являетсʹяпричиноʹйвозникноʹвения психоэмоциональных нʹарушений и обусʹловливаетсʹнижениекачестʹва жизни даже в случае нʹаличия легкой и среʹднейстепеʹни тяжести заболевания [3].

На развитие и течеʹниедерматозʹа сильно влиʹяютгенетичесʹкая предрасположенность, тип и цʹвет кожи, нацʹиональные особенности. Поʹказано, что возникновение тяжелых, дʹлительно протекающих, торпидныʹх форм забоʹлевания составляет около 50% в случае, есʹли ранее боʹлелиоба роʹдителя [4].По современнʹымпредстаʹвлениям, возʹникновение акне обусловлено несколькими взаимосʹвязаннымипʹатогенетичесʹкимимеханʹизмами [5].

В развитии аʹкне большое зʹначение обусловлено не только тʹакими факторами риска, как аʹндрогеннаястʹимуляция, фоʹлликулярныʹйгиперкерʹатоз, воспʹаление и аʹктивизацияC. acʹnes, но и аʹктивациейврожденноʹго и адаптʹивногоиммуʹнитета [6]. Важная роль иммуноʹгенеза акне принадлежит интерлейкʹину-1 (ИЛ-1) и ряду других цитокинов, однако в источникʹах [7]уʹказываетсярʹядпротиворечʹивых данных об особенностʹяхиммунноʹй системы в процессе рʹазвития различных кʹлиническихфорʹм акне.

Длительный оʹпытклиничесʹкойпрактиʹки при конглобʹатныхугряʹхсвидетелʹьствует о тоʹм, что изотретʹиноиноблаʹдаетхорошʹим профилем безопасʹности и эффеʹктивности [8]. В нʹастоящеевреʹмя есть опублʹикованные результаты иссʹледованийэффеʹктивностимʹини-дозизотретʹиноина дляменее тяжеʹлых форм акне (среʹдней степени тяжести), себореи, психологʹических проблем [9]. Процесс поʹиска эффективных сʹхемназначеʹния минидоз изотретʹиноина дляпрофилактки тяжелых побочʹныхэффектоʹв и повышеʹниякомплаеʹнтностипреʹпарата, в настоящиʹй момент естʹьвесьма персʹпективноенаправлеʹние при леченииакне.

Целью работы было оценить влияние низких доз системного изотретиноина в монотерапии и комбинации на качественный и количественный составы микробиоты у пациентов с акнепапуло-пустулезной формы средней степени тяжести.

Под наблюдением в амбулаторных условиях находилось 78 пациентов с диагнозом папуло-пустулезной формыакне средней степени тяжести. Первая группа состояла из 38 пациентов с диагнозом акне средней степени тяжести.Данная группа подразделялась на две возрастных подгруппы: А (12–24 года;n = 18) и В (25–45 лет;n = 20). Все пациенты первой группы получали монотерапию в виде системного приема изотретиноина в дозе 0,5–0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки в ежедневномрежиме приема в течение 6 месяцев.Вторая группа состояла из 40 пациентов,которые также были разделены на две возрастных подгруппы: А (12–24 года;n = 21) и В (25–45 лет;n = 19). Данная группа получала комбинированную терапию изотретиноином в дозе 0,1–0,3 мг на 1 кг массы тела в сутки в ежедневномрежиме приема в течение 6 месяцев в сочетании сфотолечением широкополосным некогерентным светом (длина волны 440–950 нм) раз в 2 недели курсом 4–6 процедур.

Для изучения особенностей качественного и количественного составов микробиоты кожи больных акне у всех пациентов до и после терапии были проведены соскоб и мазок кожи стерильной ватной палочкойспоследующим анализом по методу хромато-масс-спектрометрии микробных маркеров (Actinomycesspp.,Actinomycesviscosus, Bacilluscereus, Clostridiumhystolyticum, CorineformCDCgroup, Nocardiaasteroides, Pseudonocardiaspp.,Staphylococcusspp.,Ruminococcusspp.,Peptostreptanaerob 17642, Propinbacteriumfreundenreihii, Propionibacteriumacnes, Candidaspp.,Aspergillusspp.,Micromycetesspp.[кампестерол],Micromycetesspp.[ситостерол]) с помощью хромато-масс-спектрометра АТ 5973 (газовый хроматограф с масс-селективным детектором серийного выпуска; рег. уд. Минздрава РФ № 2001/978).

Метод детектирования микроорганизмов по видоспецифичным высшим жирным кислотам (ЖК) клеточной стенки сходен с генетическим анализом (ПЦР, определение последовательности нуклеотидов 16s РНК и пр.), поскольку состав жирных кислот детерминирован в ДНК и воспроизводится путем репликации участка генома транспортными РНК и последующего синтеза ЖК в митохондриях по матричным РНК. Для реализации метода используется хромато-масс-спектрометрия с мультиионным селективным детектированием структурных ЖК-маркеров микроорганизмов. Суть анализа состоит в прямом извлечении с помощью химической процедуры высших жирных кислот из подлежащего исследованию образца, их разделения на хроматографе в капиллярной колонке высокого разрешения и анализа состава в динамическом режиме на масс-спектрометре.

До начала терапии у пациентов всех четырех подгрупп наблюдались девиации от нормальных значений в основном за счет увеличения количества резидентных, а также ряда транзиторных микроорганизмов и микроскопических грибов (p < 0,01 для всех данных)(рис. 1). Особое внимание обращает на себя характерное для всех четырех подгрупп значимое увеличение по сравнению с другими маркерными микроорганизмами количества Clostridiumhystolicum (10 437,7 кл/г × 10⁵ при норме 2 396,0кл/г × 10⁵), Staphilococcusspp.(2 049,98 кл/г × 10⁵ при норме 398,00кл/г × 10⁵), Propionibacteriumfreundenreiсhii(2 500,4 кл/г × 10⁵ при норме 552,0кл/г × 10⁵) а также грибов рода Candidaspp.(7 571,3 кл/г × 10⁵ при норме 3 136,0кл/г × 10⁵) и Micromycetesspp. (ситостерол) (5 291,9 кл/г × 10⁵ при норме 622,0кл/г × 10⁵). Эти изменения свидетельствуют о выраженных изменениях в составе микробиоты кожи лица, обусловленных наличием папуло-пустулезных высыпаний при акне. Отдельный интерес вызывает относительно невысокое количество Propionibacteriumacneу пациентов во всех подгруппах (82,2 кл/г × 10⁵ при норме 58,0кл/г × 10⁵).

Рисунок 1.Анализ состава микробиоты кожи лица у пациентов с акне до начала терапии.

В подгруппе А1 (12–24 года) на фоне монотерапии (прием изотретиноина в дозе 0,5–0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки в ежедневнов течение 6 месяцев) отмечалась положительная динамика в отношении большинства показателей микробиоты. Наиболее выраженное снижение отмечалось среди микроорганизмов Bacilluscereus(с 3 032,4 до 1 568,0кл/г × 10⁵), Pseudonocardiaspp.(с 1 995,2 до 1 013,0кл/г × 10⁵), микроскопических грибов рода Candidaspp. (с 8231,2 до 5676,0кл/г × 10⁵) и Micromycetesspp. (ситостерол) (с 6 936,6 до 5 876,0кл/г × 10⁵).Несмотря на продемонстрированную положительную динамику, полной нормализации состава микробиоты кожа лица в данной подгруппе не произошло (рис. 3). В подгруппе В1 (25–45 лет) на фоне монотерапии (прием изотретиноина в дозе 0,5–0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки в ежедневнов течение 6 месяцев) также присутствовала положительная динамика в отношении большинства показателей микробиоты, однако выраженность ее была меньше, чем в подгруппе А1. В данной подгруппе наиболее выраженное снижение отмечалось среди микроорганизмов Bacilluscereus (с 2 765 до 1 078 кл/г × 10⁵), Clostridiumhystolicum(с 10 673 до 9 528 кл/г × 10⁵), Staphylococcusspp. (с 2 145до 986 кл/г × 10⁵), микроскопических грибов рода Candidaspp. (с 6 654 до 4 001 кл/г × 10⁵) и Micromycetesspp. (ситостерол) (с 4 324 до 1 002 кл/г × 10⁵). Также, как и в подгруппе А1, несмотря на продемонстрированную положительную динамику, полной нормализации состава микробиоты кожа лица в данной подгруппе не произошло (рис. 4).

Рисунок 3.Анализ состава микробиоты кожи лица у пациентов с акне подгруппы А1 (12–24года)до начала и после терапии стандартными дозами изотретиноина.

Рисунок 4.Анализ состава микробиоты кожи лица у пациентов с акне подгруппы В1 (25–45 лет)до начала и после терапии стандартными дозами изотретиноина.

В подгруппе А2 (12–24года) на фоне комбинированной терапии низкими дозами изотретиноина и широкополосным некогерентным светом отмечались значительная положительная динамика и нормализация большинства показателей микробиоты кожи лица. В данной подгруппе наиболее выраженное снижение отмечалось среди микроорганизмов Bacilluscereus (с 2 993,1 до 371,0кл/г × 10⁵),Clostridiumhystolicum(с 11 032 до 1 967 кл/г × 10⁵),Pseudonocardiaspp. (с 2 001,2 до 601,0кл/г × 10⁵),Propionibacteriumfreudenreichii (с 3 181 до 543 кл/г × 10⁵).Среди микроскопических грибов также отмечалась выраженная положительная динамика, особенно среди показателей, изначально значительно превышающих нормальные значения: Candidaspp. (с 8 187 до 3 123 кл/г × 10⁵) и Micromycetesspp. (ситостерол) (с 6 645 до 931 кл/г × 10⁵). Стоит отметить, что, несмотря на положительную динамику и нормализацию большинства показателей микрофлоры в данной подгруппе, количество некоторых таргетных микроорганизмов оказалось несколько выше нормы и после терапии:Nocardiaasteroides (снижение с 983 до 847 кл/г×10⁵ при норме 673 кл/г × 10⁵), Micromycetesspp. (ситостерол) (снижение с 6 645 до 931 кл/г × 10⁵ при норме 622кл/г × 10⁵)(табл. 4, рис. 5). Сходная картина наблюдалась и в подгруппе В2 (25–45 лет), где после терапии низкими дозами изотретиноина и широкополосным некогерентным светом отмечались выраженная положительная динамика и нормализация большинства показателей микробиоты кожи лица. В данной подгруппе пациентов наиболее значительно снижалось количество следующих таргетных микроорганизмов: Bacilluscereus (с 1 986до 645 кл/г × 10⁵), Clostridiumhystolicum(с 9 765 до 1 978 кл/г × 10⁵),Pseudonocardiaspp. (с 2 043 до 432 кл/г × 10⁵), Propionibacteriumfreudenreichii (с 1 909 до 531 кл/г × 10⁵).Среди микроскопических грибов также присутствовала выраженная положительная динамика, особенно среди показателей, изначально значительно превышающих нормальные значения: Candidaspp. (с 7 213 до 2 942 кл/г × 10⁵) и Micromycetesspp. (ситостерол) (с 3 262 до 587 кл/г × 10⁵). В данной подгруппе, как и в подгруппе А2,несмотря на положительную динамику и нормализацию большинства показателей микрофлоры, количество некоторых таргетных микроорганизмов оказалось несколько выше нормы и после терапии:Bacilluscereusпродемонстрировал снижение с 1 986до 645 кл/г × 10⁵, однако так и не достиг нормальных значений – 414 кл/г × 10⁵ (рис. 6).

Рисунок 5.Анализ состава микробиоты кожи лица у пациентов с акне подгруппы А2 (12–24 лет)до начала и после терапии низкими дозами изотретиноина и широкополосным некогерентным светом.

Рисунок 6.Анализ состава микробиоты кожи лица у пациентов с акне подгруппы В2 (24-45 лет)до начала и после терапии низкими дозами изотретиноина и широкополосным некогерентным светом.

При изучении состава микробиоты у пациентов с акне выявлено значимое увеличение по сравнению с другими маркерными микроорганизмами количества Clostridiumhystolicum, Staphylococcusspp., Propionibacteriumfreudenreiсhii, а также грибов рода Candidaspp. и Micromycetesspp. (ситостерол). Эти изменения свидетельствуют о выраженных изменениях в составе микробиоты кожи лица при акне. Интересно, что у пациентов всех групп до лечения обнаружено относительно невысокое количество Propionibacteriumacne.

На фоне монотерапии (прием изотретиноина в дозе 0,5–0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки в ежедневнов течение 6 месяцев) у пациентов разных возрастных групп присутствовала положительная динамика в отношении большинства показателей микробиоты, однако выраженность ее в подгруппе 12–24 лет была статистически более значима (р < 0,05). Наиболее выраженное снижение отмечалось среди микроорганизмов Bacilluscereus, Pseudonocardiaspp.,Clostridiumhystolicum, Staphylococcusspp. (микроскопических грибов рода Candidaspp. и Micromycetesspp. [ситостерол]). Однако, несмотря на продемонстрированную положительную динамику, полной нормализации состава микробиоты кожа лица в обеих подгруппах не произошло.

После терапии низкими дозами изотретиноина и широкополосным некогерентным светом отмечались выраженная положительная динамика и нормализация большинства показателей микробиоты кожи лица независимо от возраста. Но, несмотря на положительную динамику и нормализацию большинства показателей микрофлоры, количество некоторых таргетных микроорганизмов оказалось несколько выше нормы и после терапии (Nocardiaasteroides, Micromycetesspp. [ситостерол], Bacilluscereus).

Таким образом, использованиемонотерапии низкими дозами изотретиноина, а также комбинации его с широкополосным некогерентным светом не позволяет полностью нормализовать состав микробиоты у пациентов, страдающих акне папуло-пустулезной формы средней степени тяжести, что требует дальнейшего изучения и анализа.

Список литературы

  1. Бакулев А.Л., Кравченя С.С., Платонова А.Н., Игонина И.А. Длительная терапия больных с тяжелым течением акне: выбор доз и схем приема системного изотретиноина. // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 1. С. 81–88.
  2. Bhate K. What is new in acne? An analysis of systematic reviews published in 2011–2012. / K. Bhate, HC.Williams. //Clinical and Experimental Dermatology. 2014. Vol. 39(3): P.273–278.
  3. Chong WS. Dermatology in the military field: What physicians should know. / WS.Chong. /World Journal of Clinical Cases. 2013. Vol.16;1(7): Р. 208–211.
  4. Анисимова М.Ю. Акне (acnevulgaris) с позиции доказательной медицины. // Вестник репродуктивного здоровья.2010. № 3–4. С. 14–23.
  5. Багрец А.Н. Изменение уровня 21-гидроксилазы в клетках кожи больных акне. /А.Н. Багрец, В.А. Кузнецов, Т.Г. Рукша. // Сибирский медицинский журнал. Иркутск, 2013. Т. 122. № 7.С. 51–53.
  6. Bergler-Czop B. Pro-inflammatory cytokines in patients with various kinds of acne treated with isotretinoin. / B. Bergler-Czop, L. Brzezińska-Wcisło. // Postepydermatologiiialergologii. 2014. Vol. 31(1). P.21–28.
  7. Harvey A. Inflammation and acne: putting the pieces together. /A. Harvey, TT. Huynh //Journal of drugs in dermatolog. 2014. Vol. 13(4): P. 459–463.
  8. Кубанова А.А. Системное лечение тяжелых форм акне: опыт использования изотретиноина в Российской Федерации. / А.А. Кубанова, Е.Р. Аравийская, Е.В. Соколовский, Е.К. Дворова, Е.И. Фадеева. // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 5. С. 102–114.
  9. Масюкова С.А. Клинический опыт лечения акне низкими дозами изотретиноина. / С.А. Масюкова, В.В. Мордовцева, Н.Н. Кахишвили, Э.Г. Санакоева, Л.С. Круглова, Ю.П. Соколова. // Клиническая дерматология и венерология. 2014. Т. 12. № 1. С. 68–74.

Подписка на журнал

https://medalfavit.ru/product/dermatologija/